Q1. 출발 물질과 기원 물질 선정 시 고려해야 할 일반 원칙 ······························· 1
Q2. 출발 물질의 정의 ····································································································· 1
Q3. 여러 경로로 합성하는 제조 공정의 출발 물질 선정 ······································· 2
Q4. 중간체를 분리하지 않고 진행하는 공정에서 고려해야 할 일반 원칙 ··········· 2
Q5. “중요한 구조적 부분”을 고려한 출발 물질의 선정 ··········································· 3
Q6. 상업적으로 구매할 수 있는 화학물질과 맞춤 합성 화학물질의 정의 ··········· 4
Q7. 불순물 프로파일에 영향을 주는 유연물질의 수준 ············································· 6
Q8. “잔존”하는 유연물질의 정의 ··················································································· 7
Q9. 불순물 프로파일 중 유전독성 유연물질에 영향을 주는 제조 공정 ············· 9
Q10. 신청 서류 3.2.S.2.2절에 포함되어야 하는 공정의 범위 ······························ 11
Q11. 원료의약품 제조 공정 자료 제출 범위 ···························································· 12
Q12. 출발 물질의 규격 설정 ························································································· 14
Q13. 상업적으로 구매 불가능한 출발 물질의 합성 경로 제출 범위 ··················· 14
Q14. 상업적으로 구매 가능한 출발 물질의 자료 제출 범위 ································· 15
Q15. 출발 물질의 전주기 관리 ····················································································· 16
Q16. 출발 물질의 허가 후 변경 ··················································································· 17
부록 1. 의사결정 흐름도 ······························································································· 18
Q1 출발 물질과 기원 물질 선정 시 고려해야 할 일반 원칙
출발 물질을 선정하는 과정에서, 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」 중
“5. 출발 물질과 기원 물질의 선정”의 일반 원칙이 모두 고려되어야 하나요?
〇 출발 물질을 선정할 때 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」 중 “5. 출발
물질과 기원 물질의 선정” 일반 원칙 중 일부를 선택하는 것이 아니라, 모든 일반 원칙 및
이 질의응답집에서 설명하고 있는 내용까지 함께 고려해야 합니다.
〇 만약 제안된 출발 물질이 모든 일반 원칙에 적합하지 않을 경우, 일반 원칙에 적합하지
않는 출발 물질을 선정한 타당한 근거자료가 추가로 필요합니다.
Q2 출발 물질의 정의
「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」의 “출발 물질”과 ICH Q7의 “출발 물질”이
동일한 의미인가요?
〇 그렇습니다. 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 따르면 원료의약품
합성 공정에서 “출발 물질”이 처음으로 사용되는 지점부터 ICH Q7에서 제시한 GMP
규정이 적용됩니다. ICH Q7에 따르면 “원료의약품 출발 물질”이 공정에 투입되는
순간부터 제조 공정에 적절한 GMP가 적용되어야 합니다(ICH Q7 Q&A 1.1 참조).
〇 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」은 “출발 물질”이 시작되는 지점부터
ICH Q7을 적용하고 있고, ICH Q7은 “원료의약품 출발 물질”이 시작되는 지점부터
적용되므로, 두 용어는 같은 물질을 나타내고 있습니다.
〇 참고로 ICH Q7은 “원료의약품 출발 물질”에 대해 원료의약품 합성에 사용되는 원료
물질(raw material), 중간체 또는 다른 원료의약품이라고 정의하면서 원료의약품의
GMP와 관련된 가이던스를 제공하지만, 출발 물질의 선정에 대한 가이던스를 제공하지는
않습니다. 즉, 어떤 물질이 출발 물질로 제안된다면 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사
가이드라인」의 모든 일반 원칙이 충분히 고려되어야 합니다.
Q3 여러 경로로 합성하는 제조 공정의 출발 물질 선정
여러 경로로 물질을 합성한 뒤 이를 합쳐 최종 원료의약품 하나로 수렴하는 원료의약품 제조 공정
(convergent synthesis)에도 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」의 모든 일반 원칙이
고려되어야 하나요?
〇 그렇습니다. 직선 경로로 원료의약품을 합성하는 공정(linear synthesis) 및 여러 경로로 물
질을 합성한 뒤 이를 합쳐 최종 원료의약품 하나로 수렴하는 원료의약품 제조 공정모
두에 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」의 일반 원칙이 적용됩니다.
이 경우, 여러 경로의 각 출발 물질마다 독립적으로 모든 일반 원칙을 적용해야 합니다.
Q4 중간체를 분리하지 않고 진행하는 공정에서 고려해야 할 일반 원칙
중간체를 분리하지 않고 진행하는 다수의 화학적 변형 공정에도 「원료의약품의 개발 및 제조
품질심사 가이드라인」의 모든 일반 원칙이 고려되어야 하나요?
〇 그렇습니다. 중간체를 분리하지 않고 진행하는 다수의 화학적 변형 공정에도 「원료의약품의
개발 및 제조 품질심사 가이드라인」의 모든 일반 원칙이 적용됩니다. 이 경우 불순물을
적절하게 관리하기 위해 생산공정의 디자인(kinetics 등) 또는 공정단위(추출, 증류,
scavenging agent의 사용 등) 등이 적절하게 선정되어야 합니다.
〇 연속 합성 공정의 순차적인 화학적 변형 공정에도 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사
가이드라인」의 모든 일반 원칙이 적용됩니다. 이 경우 분리되지 않은 중간체는 일반적으로
적절한 출발 물질로 고려되지 않습니다.
Q5 "중요한 구조적 부분"을 고려한 출발 물질의 선정
「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 따르면 출발 물질은 원료의약품의
“중요한 구조적 부분”을 포함해야 합니다. 제조공정 후반부의 중간체는 원료의약품의 중요한
구조적 부분을 분명히 포함하고 있는데, 그렇다면 이를 근거로 제조공정 후반부의 중간체를
출발 물질로 선정할 수 있나요?
〇 출발 물질의 선정 원칙 중 “중요한 구조적 부분”이라는 표현은, 출발 물질의 선정 과정에서
출발 물질이 원료의약품의 구조와 유사해야 한다는 뜻으로 흔히 잘못 해석됩니다. 하지만
「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 따르면, 이 표현은 출발 물질과
시약, 촉매, 용매 또는 다른 원료 물질(raw material)을 구분하기 위해 적용됩니다.
〇 “중요한 구조적 부분”이라는 표현은 제조공정 전반부의 중간체 또는 후반부의 중간체를
출발 물질로 선정하기 위한 원칙이 아닙니다. 일반적으로, 제안된 출발 물질은 상업적으로
구매 가능한 화학 물질로부터 합성되어야 하며, 최종 원료의약품까지 합성하기 위한 다수의
화학적 변형 공정을 거쳐야 하고, 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」의
일반 원칙에 적합하다는 근거자료가 있어야 합니다.
〇 따라서, 다른 일반 원칙들을 고려하지 않고, “중요한 구조적 부분”을 가지고 있다는 것을
근거로 제조공정 후반부의 중간체를 출발 물질로 선정하는 것은 적절하지 않을 수도
있습니다.
Q6 상업적으로 구매할 수 있는 화학물질과 맞춤 합성 화학물질의 정의
상업적으로 구매할 수 있는 화학물질과 맞춤 합성 화학물질(custom synthesised chemical)은
어떻게 다른가요?
〇 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 따르면, 상업적으로 구매 가능한
화학 물질은 “일반적으로 출발 물질로 제안된 용도 이외에도 다른 용도로 기존의
시장에서 상품으로 판매되는 것”으로 정의하고 있습니다. 맞춤 합성 화학물질에 대한 정의는
「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 나와 있지 않지만, 일반적으로
원료의약품 제조소의 필요에 의해 자사 또는 타사에서 합성하거나 구매하는 물질로
의약품 제조에만 사용되는 물질을 말합니다. 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사
가이드라인」에서 “다른 용도로 기존의 시장에서 상품으로 판매되는 것”이라는 표현은,
어떤 중간체가 단순히 상업적으로 구매할 수 있다는 것에 근거하여 출발 물질로 선정되는
것을 막기 위해서 입니다.
〇 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 따르면 상업적으로 구매할 수 있는
화학물질과 맞춤 합성 화학물질은 엄격히 구분됩니다. 상업적으로 구매할 수 있는 화학물질을
출발 물질로 선정한 경우에는 일반적으로 출발 물질의 선정 근거자료가 필요하지 않지만,
맞춤 합성 화학물질을 출발 물질로 선정한 경우에는 일반 원칙들을 고려한 근거자료가
필요합니다.
〇 어떤 화학물질이 상업적으로 구매할 수 있는 화학물질인지를 판단할 때, 단지 다수의
공급원으로부터 화학물질을 구매할 수 있다는 점을 유일한 근거로 제시할 수 없습니다.
어떤 맞춤 합성 화학물질의 경우에는, 시간이 지남에 따라 점차적으로 다수의 공급원에서
구매할 수 있기 때문입니다.
〇 만약 상업적으로 구매할 수 있는 화학물질이라면 제조공정 후반부의 중간체도 출발 물질로
선정할 수 있는데, 예를 들어 원료의약품을 제조하는 마지막 공정에 투입되는 물질이라도
출발 물질로 선정할 수 있습니다.
〇 작은 규모로 합성하는 화학 물질도 상업적으로 구매할 수 있는 화학물질이 될 수 있으며,
이 경우에는 작은 생산 규모라도 원료의약품의 제조에 충분하다는 자료 및 다른 용도로
기존의 시장에서 상품에 판매된다는 것에 대한 근거자료가 필요합니다.
〇 어떤 물질은 상업적으로 구매 가능한 화학 물질의 정의에 부합하지 않지만(예를 들어,
다른 용도로 기존의 시장에서 판매되지 않는 경우 등), 구조가 충분히 간단 (천연 아미노
산 등) 하기 때문에 출발 물질로 선정될 수 있는 경우도 있습니다. 하지만, 이 경우에는 질의
응답 Q1을 참조하여 출발 물질의 선정 근거자료 및 최종 원료의약품에서 나타날 수 있는 불
순물의 관리 전략을 제출해야 합니다.
Q7 불순물 프로파일에 영향을 주는 유연물질의 수준
「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 따르면 “원료의약품의 불순물 프로파일에
영향을 미치는 제조 단계는, 신청 서류 3.2.S.2.2절의 제조 공정 부분에 포함해 기술한다.”라는
표현이 있는데, 유연물질 또는 유전독성 유연물질의 경우 어떤 수준이 되어야 불순물 프로파일에
영향을 준다고 할 수 있나요?
〇 유전독성 유연물질이 아닌 유연물질의 경우, ICH Q3A의 확인 수준(identification
threshold)이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 주는지 판단할 수 있는 기준이
됩니다. 즉 ICH Q3A의 확인 수준을 넘어가는 유연물질은 원료의약품의 불순물 프로파일에
영향을 줍니다.
〇 유전독성 유연물질의 경우, ICH M7 허용 한계의 30% 수준이 원료의약품의 불순물 프로파일에
영향을 주는지 판단할 수 있는 기준이 되며 이를 넘어가는 유전독성 유연물질은 원료의약품의
불순물 프로파일에 영향을 줍니다. 이 경우, 일반적으로 관리 전략에는 허용 수준(ICH M7의
section 8 참조)에 있는 유전독성 유연물질의 평가가 포함되어 있어야 합니다. 원료의약품 중
30% 수준 이상으로 포함될 수 있는지 판단하기 위해서는 ICH M7의 section 8의 설명 중
어떤 것이라도 사용할 수 있습니다.
〇 ICH M7 및 S9와 함께 고려할 때, 예를 들어 원료의약품 그 자체가 유전독성을 갖고 있기
때문에 유전독성 유연물질에 대한 평가가 위에 서술한 정도로 특별하게 고려되지 않을 때도
있습니다. 이 경우, ICH Q3A의 확인 수준을 넘어가지 않는 유전독성 유연물질은 불순물
프로파일에 영향을 준다고 고려되지 않습니다.
〇 제조공정 중 여러 단계에 잔존하는 유연물질은 질의응답 Q8을 참조하기 바랍니다.
Q8 “잔존”하는 유연물질의 정의
「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」의 설명에 도움이 되는 예시 중 “예 4: 적절한
출발 물질의 선택”에서 “잔존”하는 유연물질이란 무엇인가요?
〇 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」에 따르면 “원료의약품의 불순물
프로파일에 영향을 미치는 제조 단계는, 신청 서류 3.2.S.2.2절의 제조 공정 부분에 포함해
기술한다.”라는 표현이 있습니다. 하지만 〈설명에 도움이 되는 예시〉 중 “예 4: 적절한
출발 물질의 선택”에 나와 있듯이, 어떤 불순물이 아주 초기 단계에서 발생하고 원료의약품의
제조 공정 중에 계속 “잔존”할 경우 이 원칙이 반드시 적용되지는 않습니다. “잔존”하는
불순물에 대해 일반적으로 정의하면, 제안된 출발 물질의 제조 공정에서 유래하는 물질로써
출발 물질의 제조 공정이 원료의약품의 불순물 프로파일(질의응답 Q7 참조)에 영향을 주지
않을 경우에 이를 “잔존”한다고 할 수 있습니다.
〇 “예 4: 적절한 출발 물질의 선택”의 경우, 화합물 B의 유연물질이 원료의약품의 불순물
프로파일에 영향을 주고 있습니다. 제조 공정 중 2단계 및 3단계(화합물 B로부터 화합물
D까지)에는 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 주는 다른 유연물질이 도입되지
않습니다. 만약 2단계 및 3단계에서 생성된 불순물이 원료의약품의 불순물 프로파일에
영향을 준다면, 이 제조 공정도 신청 서류 3.2.S.2.2절에 포함되어야 합니다.
〇 “잔존”하는 유연물질은 이어지는 제조 공정 단계에서 반응할 수도 있고 반응하지 않을 수도
있지만, 원료의약품의 불순물 프로파일에 더 이상 영향을 주지 않기 때문에 추가적으로
제거하지도 않습니다. 예를 들어, “잔존”하는 유연물질은 용해도와 같은 물리화학적 특성이
다른 중간체나 원료의약품과 유사하기 때문에 제거하기가 매우 어려운데, “예 4: 적절한
출발 물질의 선택”의 경우에는 거울상이성질체가 “잔존”하는 유연물질에 해당합니다.
〇 “예 4: 적절한 출발 물질의 선택”의 경우, “잔존”하는 유연물질을 포함하는 합성 경로가
있다면 이 경로 이후의 물질을 출발 물질로 설정하고 출발 물질의 규격에서 “잔존”하는
유연물질을 관리하는 전략이 가능하다는 것을 보여줍니다. 따라서, “잔존”하는 유연물질이
형성되는 단계가 반드시 신청 서류 3.2.S.2.2절에 포함될 필요는 없습니다. “예 4: 적절한
출발 물질의 선택”에서는 단지 입체이성질체만 “잔존”하는 유연물질이라고 설명하는 것이
아니며, 다른 형태의 유연물질도 “잔존”하는 유연물질이 될 수 있습니다.
〇 “예 4: 적절한 출발 물질의 선택”의 경우, 출발 물질 D와 원료의약품 사이에는 3개의
화학적 변형 단계가 있습니다. 이 3개의 단계는 어떤 경우라도 제조 공정에서 3개의
화학적 변형 단계가 있으면 충분하다는 뜻으로 설정한 예시가 아니며(질의응답 Q11 참조),
3개의 화학적 변형 단계가 필수라는 뜻도 아닙니다.
〇 “예 4: 적절한 출발 물질의 선택” 에서 「원료의약품의 개발 및 제조 품질심사 가이드라인」은
두 가지 원칙으로 적용되고 있습니다. 먼저 “잔존”하는 거울상이성질체는 제안된 출발 물질 D의
규격에서 관리되고 있다는 점과, 출발 물질 D를 제조하는 공정에서 원료의약품의 불순물
프로파일에 영향을 주는 유연물질이 도입되지 않는다는 제조 공정에 대한 이해입니다.
이 경우 제안된 출발 물질의 제조 공정이 “잔존”하는 유연물질에 대한 관리 전략을 포함하고
있다는 자료를 제출해야 합니다.
Q9 불순물 프로파일 중 유전독성 유연물질에 영향을 주는 제조 공정
출발 물질의 선정 과정에 있어서, 어떤 제조 공정이 원료의약품의 불순물 프로파일 중 유전독성
유연물질에 영향을 주는지 고려할 때 주의해야 할 점은 무엇인가요?
〇 어떤 제조 공정이 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 주는지 고려할 때, 가장 먼저
제조 공정 중 도입될 수 있거나 형성될 수 있는 유전독성 유연물질을 파악해야 합니다.
또한 어떤 제조 공정에서 원료의약품의 불순물 프로파일에 영향을 주는 유전독성 유연물질이
나타나는지 평가(질의응답 Q7 참조)해야 합니다.
〇 ICH M7의 Hazard Assessment Elements에서 어떤 유연물질이 실제적 잠재적 유전독성을
나타내는지 판단할 수 있습니다.
〇 출발 물질의 선정 과정에는 다음과 같은 접근 방법이 권장됩니다.
▪ 원료의약품에서 확인된 유연물질(“실제 유연물질”)은 반드시 유전독성 평가를 해야 합니다.
▪ 원료의약품의 제조에 사용되는 상업적으로 구매 가능한 시약 및 중간체는, 원료의약품의
불순물 프로파일에 영향을 줄 수 있다면 유전독성 평가를 해야 합니다. 이 경우 출발 물질의
제조에 사용된 시약 및 중간체 역시 유전독성 평가가 필요할 수 있습니다.
▪ 상업적으로 구매 가능한 물질 또는 합성 중간체에 이미 유연물질로 이미 존재하거나,
제조 공정 중 부반응의 결과로 형성될 수 있는 유전독성 유연물질은, 최종 원료의약품에도
안전성에 유의미한 수준으로 존재할 수 있습니다. 하지만, 이러한 유전독성 유연물질과
부산물은 일반적으로 시약이나 용매 또는 다른 제조 공정의 중간체보다 매우 낮은 농도로
존재합니다. 이 경우, 위해에 기반한 추론(risk-based reasoning)을 통해 잠재 유연물질에
대해 고찰하고 어떤 제조 단계가 위해평가(hazard assessment)에 포함되어야 하는지
평가해야 하며, 제조 공정 중 어느 지점에서 이 유연물질과 부산물이 평가되었는지에 대한
위해 평가(risk assessment) 고찰 자료를 제출해야 합니다.
〇 잠재 유전독성 유연물질의 평가에서 얻은 정보는 신청 서류에서 다양한 목적으로 가치 있게
활용될 수 있습니다. 예를 들어, 제안된 출발 물질의 제조 공정 중에는 원료의약품의
불순물 프로파일에 영향을 주는 단계가 없다는 정보를 제출해야 하는데, 이 부분에 중요한
정보로 활용될 수 있습니다. 또한 제안된 출발 물질부터 원료의약품을 제조하는 과정에서,
어떤 유전독성 유연물질이 형성되거나 제거되고 제안된 출발 물질의 규격에서 어떻게
관리되는지에 대한 정보가 되어, 관리 전략이 적절한지에 대한 근거 자료로 활용될 수
있습니다.
〇 “잔존”하는 유연물질(질의응답 Q8 참조)에 대한 예외사항은 유전독성 유연물질에도 적용될 수
있습니다. 또한 원료의약품의 불순물 특성에 영향을 주지 않는다면 유전독성 시약이나
유연물질이 포함되어 있는 합성 단계 이후의 물질을 출발 물질로 설정하여, 이 합성 단계가
출발 물질의 제조 공정이 될 수 있습니다(질의응답 Q10 참조).
〇 이 질의응답집에서 제시하는 접근방법은 ICH M7의 유전독성 유연물질과 관리에 대한
위해평가와 위험요소 정의(risk characterisation)에 적용되는 원칙과 동일합니다. 하지만,
ICH M7은 적절한 출발 물질을 선정하기 위해서 유전독성 유연물질이 어떻게 평가되어야
하는지에 대한 특정 가이던스를 제공하지 않습니다. 이 질의응답집은 출발 물질의 선정
과정에서 ICH M7의 원칙을 어떻게 적용할 지에 대해, 「원료의약품의 개발 및 제조
품질심사 가이드라인」에서 원료의약품의 불순물에 영향을 주는지를 평가하는 개념에
기반하여 설명하고 있습니다.
〇 이 질의응답은 ICH M7이 적용되지 않는 원료의약품(유전독성을 나타내는 원료의약품,
ICH S9의 advanced cancer indications 등)에 적용되지 않습니다.
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