1) Validation의 실시절차

 

우수품질의 의약품을 제조하기 위해서는 품질과 제조공정의 설계와 확인이 과학적 근거와 타당성을 가지고 엄밀하게 이루어져야 한다.

하나의 설비, 공정 또는 방법이 소기의 목적을 달성하고 있는지를 검증·확인하는 validation은 다음과 같은 절차로 실시한다.

 

① Validation의 실시대상을 선택하고 목적을 분명히 한다.
② 목표로 하는 품질기준을 설정한다.
③ 공정의 특성을 확인하고 가동조건을 결정한다.
④ Validation실시계획서를 작성한다.
⑤ 교정을 수행하여 계측기기를 보정시험하거나 적격성확인을 한다.
적어도 3 제조단위(또는 3회 반복)를 실시하며「최악의 조건」에서도  확인한다..
⑥ 실시 데이터를 수집하여 정리하고 분석한다.
⑦ 결과를 종합적으로 평가해서 문서화한다.
결과가 만족하지 않을 때는 조건을 재설정하여 위의 과정을 반복한다.
이와 같이 실시결과를 종합적으로 평가했을 때 최신의 과학기술 수준에 비추어 만족한 결과가 얻어졌다고 판단되면 그 시스템은 ‘validation되었다’ 라고 할 수 있다.

                                

2) 설비의 적격성확인(Qualification) 절차

제조설비, 생산지원설비 또는 시험기기를 구입하여 설치할 때는 설계대로 제작되어 설치되었는지(IQ), 설계대로 가동하는지(OQ), 그리고 소기의 목적을 달성하는지(PQ)를 순서대로 확인하게 된다.

 

 

           

밸리데이션 시작되면, 밸리데이션 전략을 수립하고 이를 문서화하여야 합니다.
이 밸리데이션 전략에는 밸리데이션에 대한 책임과 권한, 밸리데이션 방침, 실시대상, 일탈관리, 변경관리 등이 포함되어야 한다.

 

Validation Master Planning & Documentation Validation Working Party Documentation and Change Control of Validation Regulation and Reference Qualification Master Planning & Documentation System/Quality Impact Assessment Validation Time Scheduling Document Development for Validation Management System ◆ Document Control Procedures for Validation ◆ Qualification and Validation Procedures ◆ Change Control Procedures for Validation ◆ CAPA Procedures for Validation ◆ Related SOPs Development

밸리데이션 전략 시에 중요한 프로세스 중 하나가 적격성평가 실시대상을 결정하는 것입니다.

다음의 프로세스(System/Quality Impact Assessment)에 따라 적격성평가 실시대상을 결정하고 문서화합니다.

 

                

 

          

EC GMP 가이드 파트 I (제품) :
 정의 된 절차 및 지침과의 중요한 차이는 완전히 기록되고 조사됩니다.

 모든 편차는 ... 가능한 한 피해야합니다. 편차가 발생하면 적절한 경우 QC 부서의 관여와 함께 유능한 사람이 서면으로 승인해야합니다.

  

EC GMP 가이드 제 2 부 (API) :
 확립 된 절차로부터의 이탈은 문서화되고 설명되어야한다. 중요한 편차를 조사하고 조사 및 결론을 문서화해야합니다.

 
미국 FDA CFR 품질 시스템 규정, Subpart G-Production 및 Process Controls, Sec. 820.70 생산 및 공정 관리.
 제조 프로세스의 결과로 장치 사양의 편차가 발생할 수있는 경우 제조업체는 사양 적합성을 보장하는 데 필요한 프로세스 제어를 설명하는 프로세스 제어 절차를 수립하고 유지해야합니다.

 
파트 211. 완제품 의약품에 대한 현재의 훌륭한 제조 관행. Subpart F - 생산 및 공정 제어
 서면 작성 및 공정 관리 절차는 다양한 생산 및 공정 관리 기능 수행시 준수되어야하며, 이행 시점에 문서화되어야한다. 서면 절차의 편차는 기록되고 정당화되어야한다.

 

             GMP에서는 조직의 완비, 책임체제의 확립, 기준의 제정·준수, 기록 등이 중요한 것으로 규정되어있으나

             이것만으로 제조관리가 충분하다고는 할 수 없으며 이것은 GMP의 한 측면에 불과하다.

 

FDA의「공정 validation지침」에는 다음과 같이 규정되어있다.

 

『품질보증의 기본원칙은 사용목적에 적합한 제품을 제조하는 데 있으며 그 원칙은 다음과 같이 말할 수 있다.

 

① 품질, 안전성 및 유효성은 제품 중에 설계되어 만들어지지 않으면 아니 된다.

 

② 품질은 최종제품의 검사·시험만으로는 보증할 수 없다.

 

③ 제조공정의 각 단계는 최종제품이 모든 품질규격 및 설계규격에 합치되도록 최대한의 관리를 해야한다.

 

공정 validation은 이러한 품질보증의 목표에 도달하기 위한 열쇠와 같은 것이다.

제조공정과 그 관리에 있어서 신중하게 설계하고 validation함으로써 제약회사는 생산되는 모든 제조단위가 제품규격에 틀림없이

적합하게 된다는 강한 확신을 가질 수 있다.

공정을 validation하면 반제품 및 완제품의 시험에 과도하게 의존할 필요도 없어진다.

 

1) 제조 변동요인의 배제

 

의약품의 제조공정에는 많은 요인이 관여하고 있고 과학기술의 진보와 더불어 방법이나 설비·기기도 점점 더 정교하고 복잡해지고 있다. 따라서, 변동요인이 많아지며 그 방법, 공정 또는 조작법의 신뢰성을 확보하기 위해서는 각각의 요인에 대해서 또는 공정 전체로서 초기의 목적대로 기능하고 있다는 것을 과학적으로 검증하고 확인해 나가지 않으면 아니 된다.

 

즉, 모든 표준을 설정하려면 검토의 단계, 시험제조의 단계, 생산 준비의 단계에서, 그리고 설비·기기에 있어서는 설계, 설치 및 가동의 단계를 통해서 원재료, 기계설비, 작업표준, 시험방법 등에 포함되어 있는 변동요인을 파악해서 그 영향을 받지 않도록 변동요인을 배제하거나 관리 포인트를 명확히 하지 않으면 아니 된다. 이를 위한 체계적 확인시스템이 바로 validation이다.

 

2) GMP의 기반구축

 

GMP에서는 관리조직의 정비, 제(諸)기준의 설정, 설정기기의 완비 등을 규정하고 있는데, 그 전제로서 다음과 같은 사항들이 명확히 되어있어야 한다.

 

① 어떠한 설비·기기를 설치하는 것이 적절한가?

 

② 어떠한 제조방법 또는 시험·검사방법을 설정하는가?

 

③ 관리 포인트는 무엇인가?

 

④ 설비·기기, 제조방법, 시험방법이 최적이라는 것을 어떻게 확인하는가?

 

⑤ 목표로 하는 품질기준은 적정한가?

 

이러한 사항들이 validation의 정의에서 말하는「기대되는 결과」에 해당하는 것으로서 충분히 검토되고 과학적·기술적인 근거와 타당성을 가지고 정해져야 한다.

 

3) 설계·설치 및 가동의 확인

 

설비·기기나 제조공정은 본래 소기의 품질특성을 가진 제품을 제조하는데 적절하도록 설계되고, 설계대로 제작되고, 또 설계한 의도대로 가동되는 것이 당연한 일인데도 불구하고 실제는 그렇게 되지 않는 경우가 가끔 있다. 설비의 설계나 제작에는 본래 이러한 위험성이 따르며 설비나 공정이 설계대로 가동되지 않으면 규격에 맞는 품질이 제조된다고 말할 수 없다.

 

이와 같이 당연한 것이면서도 실제는 확인하지 않고 있는 것이 현실이며 validation을 실시함으로서 처음으로 확인되고 공정의 신뢰성이 확보된다.

 

4) 품질시험의 보증한계 관리

 

품질을 보증하기 위해서는

 

① 제품을 validation된 시험·검사방법에 의해서 시험하여 규격에 적합할 것과

 

② 신뢰성있는 공정에서 제조되고 있을 것의 두 가지가 만족해야 한다.

 

시험·검사방법은 정밀도에 한계가 있기 때문에 시험·검사에 적합하다는 것만으로는 품질보증이 충분하지 않다. 또 최종제품에 대한 시험만으로는 제품의 물리적·화학적·미생물학적 특성에 영향을 미치는 변동사항을 모두 검출하기에는 불충분하다.

 

이 부족한 점을 보완하기 위해서 제조공정의 각 단계에서 규격에 맞는 제품이 제조되고 있다는 것을 보증할 수 있는 공정관리가 이루어지지 않으면 아니 되는데 이것이 공정 validation이다.

 

5) 국제기준의 요건

 

GMP는 1963년 FDA가 CGMP를 제정·공포한 이후 1969년 WHO가 총회에서 GMP를 발표하고 가맹국에 대해서 이를 채택하는 동시에「국제 상거래에 있어서 의약품의 품질에 관한 증명제도」(WHO Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce)를 권고함으로써 GMP활동이 활발해졌다.

 

그 이후 WHO, FDA, EU, ASEAN이 GMP를 개정하여 validation을 규정하고 있으며 국제적으로 통용되는 의약품의 품질보증을 위해서 validation은 필수적인 요건으로 되고 있다.

 

6) 경제적인 이익

 

Validation을 실시함으로서 다음과 같이 직·간접적인 경제적 이익을 얻을 수 있다.

 

【직접적인 원가절감】

 

(1) 제조용수 시스템에서는 사용 전에 제조단위마다 물의 검체를 취해서 시험하는 번거로움을 생략할 수 있다.

 

(2) 제조공정에서 균질성을 실증하기 위하여 광범위하게 검체를 취해서 시험할 필요가 없다.

 

(3) 멸균공정에서는 멸균시 마다 온도센서 및 생물학적지표를 사용하여 집중적인 모니터를 할 필요가 없어진다.

 

【간접적인 원가절감】

 

(1) 부적합으로 인한 제품의 폐기, 재작업, 재시험 등의 회수를 줄일 수 있다.

 

(2) 제조공정과 분석결과의 차이에 대한 조사시간의 낭비를 없애고 신속하게 출하할 수 있다.

 

(3) 제품의 클레임이나 회수(recall)의 가능성을 최소한으로 줄일 수 있다.

 

 

① 설치 적격성확인(Installation Qualification, IQ)

 

설비·기기가 설계규격대로 제작되었는지, 또 소기의 기능을 발휘할 수 있도록 적절히 설치되었는지를 시방서와 실물을 대조하여 현장에서 검증하고 기록하는 것이다. 설치적격성을 확인하기 위해서는 건물, 설비, 기기, 배관류의 완성도면이 비치되어있어야 한다.
용수배관의 도면은 평면도뿐만 아니라 입체적 배관상태를 알 수 있도록 사구도(斜構圖)가 있는 것이 좋다. 이러한 도면은 발리데이션 기록의 일부로서 파일링 되어있어야 한다.
IQ로는 무균실, 증류수 제조시설, 공조계통, 동결건조기, 충전기, 고압증기멸균기, 건조멸균기, CIP, SIP 등의 중요한 설비·기기가 설계대로 제작되었는지를 확인하는 것 외에 외관적으로는 알 수 없는 HEPA 필터의 리크(leak) 유무를 확인하는 것 등이 포함된다.
IQ를 실시하기 전에 설비·기기가 과학적 근거, 타당성을 가지고 설계되었는지를 확인하는 설계 적격성확인(Design Qualification, DQ) 단계를 따로 구분하는 경우도 있다.

 

② 가동성능 적격성확인(Operational Qualification, OQ)

 

설비가 설계규격 범위내의 조건에서 적절하게 운전되는지를 검증하는 것이다. IQ는 정지상태에서의 검증이지만 OQ는 가동상태에서의 실제 검증이다. 설비·기기의 가동시험에는 예를 들면 다음과 같은 항목이 포함된다.
l고압증기멸균기의 온도분포시험 및 열침투시험
l증류수 제조시설의 수질시험(냉각수의 증류수에의 누출 여부)
l환경관리구역의 공기청정도 확인 
l작업실간 차압 확인

 

③ 제조성능 적격성확인(Performance Qualification, PQ)

 

이 단계에서는 OQ단계가 끝난 설비를 사용하여 챨렌지시험 등의 방법으로 제조방법, 제조설비 등이 공정조건의 범위 내에서 실제로 규정된 품질의 제품이 일관되게 생산될 수 있는지를 검증함으로서 종합적으로 제조공정의 능력을 평가하는 것이다.

 

④ 교정(Calibration)

 

설비·기기·공정의 기계적 특성을 검증하기 위해서는 계측기기가 정확히 작동하고 있는지를 먼저 확인해야 한다. 이것이 교정이다. 교정은 표준기를 사용하여 계측기기가 나타내는 값과 참값을 비교하여 오차가 허용범위 내에 있음을 확인하고 허용오차범위를 벗어났을 때는 보정하거나 수리하여 기준범위 내에 들도록 조정하는 것을 말한다.
계측기기를 보정할 때는 traceability의 확립이 중요하다. Traceability란 표준기 또는 계측기기가 보다 상위의 표준을 근거해서 점차적으로 보정하고 공적표준(原器)으로 이어지는 경로가 확립되어있는 것을 말한다.

 

Validation을 할 때 보정할 필요가 있는 계측기기의 예를 들면 다음과 같다.

① 멸균기류에 사용하는 온도계·압력계류(기록계 포함)
② 온도분포측정용 온도계(熱電帶, 測溫抵抗體)
③ 멸균기의 타이머
④ 연속식 건조멸균기의 구동(驅動)속도계
⑤ 습도계
⑥ 기타 발리데이션 특성에 영향을 미치는 계측기류
⑦ 환경측정용 분진측정기(dust counter)
⑧ HEPA필터용 풍속측정기
⑨ 수질시험용 전기전도도계
⑩ 시험기기(pH-meter, spectrophotometer 등)

그리고, 계측기기의 보정에서는 다음과 같은 사항을 명확히 해야한다.

① 사용하는 계기의 명칭
② 용도
③ 목적
④ 목적(측정허용범위)에 따른 계기의 요구 정밀도
⑤ 요구 정밀도를 만족하고 있는지의 여부를 판단하기 위한 보정방법
⑥ 필요정밀도를 확보하기 위하여 실시하는 빈도
⑦ 필요정밀도가 확보되지 않았을 때의 조치

 

3) IQ, OQ, PQ의 공통 실시항목

 

① IQ의 실시항목

 

1. 기기가 승인된 엔지니어링 도면과 시방서(示方書)대로 설치되었는지를 확인한다.
2. 위의 서류가 기기마다 작성되어있고 그 보관장소가 확정되어있는지를 확인한다.
3. 기기나 계측기기의 제작사명, 모델명, 성능, 재질, 기타 중요인자를 확인하여 기재한다.
4. 계측기기는 승인된 방법에 따라서 보정한다. 보정용의 표준기는 KS기준 또는 그 외의 공적인 규격에 traceability를 가진 것을 사용한다. 그리고 보정SOP와 보정빈도를 결정하는 프로그램을 작성한다.
5. 모터 및 펌프의 제작사명, 전기시방, 모델명, 출력, 용량을 확인하여 기재한다.
6. 압력을 받는 배관과 기기는 시험해서 확인한다. 압력용기의 규격에 해당하는 것은 적절한 표시가 되어있는지를 확인한다.
7. 기기 및 배관의 세척방법을 확인하여 기재한다.
8. 중요기기의 드레인에 공기차단이 되어있는지를 확인한다.
9. 여유부품목록과 예방보전의 방법 및 빈도를 기재한 SOP를 작성한다.
10. Sequencer의 I/O 점검이 제대로 이루어지고 문서화되었는지를 확인한다.
11. Software(적용 프로그램)목록이 작성되어있고 프로세스 단계, 경보, 그 외의 동작에 관한 정보가 조사하기 쉽도록 적절하게 주역(註譯)을 붙이는 등이 이루어지고 있는지를 확인한다.
12. 승인된 계획서에 기재되어있는 문서가 실제로 모두 존재하고 그 프로젝트에서 정해진 시스템에 따라서 파일링 되었는지를 확인한다.

 

② OQ의 실시항목

 

1. 실시하는 모든 시험은 승인된 계획서에 기재된 방법에 따라서 실시한다. 그 방법이 채용되지 않는 경우에는 변경된 방법을 문서화하여 계획서에 첨부한다.
2. 시험을 실시할 때의 기기는 승인된 SOP에 따라서 운전한다.
3. 컴퓨터 validation지침이 적용되는 시스템이 있는 경우에는 그 지침에 따라서 컴퓨터를 validation한다.
4. Controller, interlock, 자동sequencer, 경보, 타이머가 설계대로 기능하고 있는지를 검증한다.
5. 공정 데이터가 정해진 형식에 따라서 정확하게 표시, 기록, 보고되고 있는 지를 검증한다.
6. 계획서에 기재되어 있는 시험에서 데이터를 얻기 위하여 사용하는 지시계, 기록계 등은 승인된 방법, KS기준 또는 그 외 공적인 규격에 traceability를 갖는 계측기기에 의해서 보정된 것을 사용한다.

 

③ PQ의 실시항목

 

1. 실시하는 모든 시험은 승인된 계획서의 방법에 따라서 실시한다. 그 방법이 채용되지 않는 경우에는 변경된 방법을 문서화하여 계획서에 첨부한다.
2. 시험을 실시할 때의 기기는 승인된 SOP에 따라서 운전한다.
3. 계획서에 기재되어 있는 시험에 있어서 데이터를 얻기 위하여 사용하는 지시계, 기록계 등은 승인된 방법 및 KS기준 또는 그 외 공적인 규격에 traceability 를 갖는 계측기기에 의해서 보정된 것을 사용한다.