生物學的製劑 製造工程
밸리데이션 가이드라인

2003.1
식약청 의약품안전국




“밸리데이션센타 해당분야 표기“






                


목                        차


1. 목적 ---------------------------------------------- 1
2. 적용범위 ------------------------------------------ 1
3. 정책 ---------------------------------------------- 1
4. 실시시기 ------------------------------------------ 1
5. 용어의 정의 ---------------------------------------- 2
6. 밸리데이션의 종류 ---------------------------------- 3
7. 실시대상 ------------------------------------------ 8
8. 밸리데이션 실시방법 -------------------------------- 10
9. 실시조직 ----------------------------------------- 11
10. 문서화 ------------------------------------------ 11



1. 목적
   이 가이드라인은 약사법 시행규칙 별표 4의4 「생물학적제제등 제조 및 품질관리 기준(KGMP)」에서 언급된 밸리데이션(validation)에 대하여 의약품의 제조에 적용되는 시설(facility), 시스템(system), 장비(equipment) 및 공정(process) 등이 목적에 적합한 기능을 발휘하여 일관성 있는 제품이 생산될 수 있도록 밸리데이션의 실시시기, 방법 및 절차를  규정하여 밸리데이션이 적정하게 이루어 질 수 있도록 하는 데 있다.


2. 적용범위
   생물학적제제의 제조관리에 적용한다.


3. 정책
   가. 밸리데이션에 관한 모든 사항은 반드시 문서화되어야 한다.
   나. 밸리데이션의 모든 사항은 반드시 품질관련 책임자에 의해 관리되어야 한다.
   다. 당해 제조소에는 반드시 자체적인 밸리데이션 정책과 규정이 확립되어야 한다.


4. 실시시기
   가. 당해 제조소에서 의약품의 제조를 수행할 때
   나. 의약품의 품질에 영향을 미치는 변경이 있을 때

5. 용어의 정의
   가. 밸리데이션(Validation)  
     제조소의 시설, 시스템, 장비와 이들을 사용한 제조공정이 의도한 대로 적절히 기능  하고 있는 지를 체계적으로 검토하는 문서화된 일련의 검증행위를 말한다.
     적격성확인(qualification)은 흔히 밸리데이션(validation)과 같은 의미로 혼용되는데 설치 적격성확인(Installation Qualification: IQ) 및 가동 적격성확인(Operational Qualification : OQ)은 장비 밸리데이션(Equipment validation)에 속하며,  성능 적격성확인(Performance Qualification: PQ)은 공정밸리데이션(Process validation)과 흔히 동의어로 사용된다.
   나. 적격성확인(Qualification)  
     시설, 시스템, 장비등 의약품의 제조에 관련된 모든 장비가 목적한 대로 기능하는 것을 보증하기 위해 시험을 계획하고 실행하여 결과를 확인하는 행위를 말한다
   다. 설치 적격성확인(Installation Qualification: IQ)
     제조공정에서 사용하는 시설, 시스템, 장비가 승인된 요구규격서에 따라 적절하게 설치되었음을 확인하는 것이다.
   라. 가동 적격성확인(Operational Qualification: OQ)
     시설, 시스템, 장비가 운전방법에 따라 가동하였을 때 “최악의 상황(worst case)"과 같은 상․하한 조건을 포함하는 모든 예상 가동 범위에서 의도한 대로 작동한다는  것을 검증하는 것이다.
   마. 성능(제조성능) 적격성확인(Performance Qualification: PQ)
     시설, 시스템, 장비의 운전방법에 따라 작업하였을 때 제품의 기대한 품질과 성능을  만족한다는 것을 검증하는 것이다.
   바. 교정(Calibration)
     측정, 기록 또는 관리용계측기, 시스템의 값과 표준기기의 값과의 비교를 통해 규격  범위 이내로 조정하는 것이다.
   사. 공정 밸리데이션(Process validation)
     의약품 생산 공정이 규정된 품질에 적합한 제품을 일관되게 생산될 수 있다는 것을 설정된 절차와 시험에 의해 검증하는 행위이다.


   아. 예측적 밸리데이션(Prospective validation)  
     제품 생산 전에 제품특성에 영향을 줄 수 있는 시설, 시스템, 장비 및 이들을 사용하는 제조공정에 대하여 미리 실시하는 밸리데이션을 말한다.
   자. 동시적 밸리데이션(Concurrent validation)  
     일상적 제품 생산 전에 검증 프로그램을 완료할 수 없을 때 허용되는 예외적 방법  으로, 실제 공정 수행을 통해 얻어진 자료를 분석하여 시설, 시스템, 장비 및 공정   등이 허용조건 내에 있다는 것을 확인하는 밸리데이션을 말한다.
   차. 회고적 밸리데이션(Retrospective validation)  
     이미 판매되고 있는 제품에 대하여 축적된 과거의 제조 및 시험 데이터를 바탕으로 실시하는 밸리데이션을 말한다.
   카. 재밸리데이션(Revalidation)  
     이미 밸리데이션된 시설, 시스템, 장비 및 공정 등이 유효한 상태임을  주기적으로 확인하거나 그러한 것들에 어떠한 변경 또는 주변 환경의 변화가 발생  되었을 때 제품 품질에 영향을 주지 않음을 확인하기 위해 실시하는 밸리데이션을  말한다.


6. 밸리데이션의 종류
   장비 밸리데이션(Equipment validation)과 공정 밸리데이션(Process validation)으로 분류한다.

   가. 장비 밸리데이션(equipment validation)
     장비 밸리데이션은 설치 적격성확인(Installation Qualification: IQ)과 가동 적격성확인(Operational Qualification: OQ)으로 구성되며 설치 적격성확인(IQ)은 승인된 요구규격에 따라 적절하게 제작 및 설치되었는지 그리고 가동 적격성확인(OQ)은 설계대로 예측된 작용범위 내에서 가동하는 지를 점검하는 것이다. 기존의 사용중인 장비는 가동 조건들과 주요 가동 변수들의 범위를 확인하고 적격성 확인을 할 수 있는 자료가 있어야 한다.

     (1) 설치 적격성확인(Installation Qualification: IQ)
       시설, 시스템, 장비가 설계규격대로 제작되었는지 또 소기의 기능을 발휘할 수 있도록 적절히 설치되었는지를 요구규격서와 실물을 대조하여 현장에서 확인하고 검증하는 것이다.  
       기본적으로 다음 항목을 검토하며 이 항목에 한정되어서는 안 된다.
       (가) 장비의 확인
       (나) 재질의 확인( 특히 제품의 접촉 부분)
       (다) 중요 장치의 확인(부품 확인 등)
       (라) 관련 문서의 확인(도면, 가동방법, 청소방법 등)
       (마) 유틸리티(Utilities)의 확인  
       (바) 계측기 확인
       (사) 윤활유 확인
       (아) 안전 및 환경 확인
       (자) 교환 및 예비품 확인
       (차) 사용자의 교육 사항 확인

     (2) 가동 적격성확인(Operational Qualification: OQ)  
       시설, 시스템, 장비가 설계규격 범위내의 조건에서 적절하게 가동되는지의 적격성  확인을 하는 것이다. 설치 적격성확인은 정지상태에서의 적격성확인 이나, 가동  적격성확인은 가동상태에서의 적격성확인이다. 설치 적격성확인 이후에 실시한다.
       기본적으로 다음 항목을 검토하며 이 항목에 한정되어서는 안 된다.
       (가) 계측기의 교정/확인(Calibration/ Certification)
       (나) 중요 기능의 확인
       (다) 입, 출력 시험(전기 장치) 확인
       (라) 장비능력(Capacity) 확인
       (마) 자동제어 장치 확인(제어순서의 확인)
        (바) 정상적 조건에서의 작동 확인
      (사) 비정상적 조건에서의 작동 확인


       (아) 안전 장치 확인 등
       (자) 관련문서( 운전, 유지, 청소, 교육기록서 등) 확인
   나. 공정 밸리데이션(Process validation)
     공정 밸리데이션의 전제요건은 아래와 같으며 예측적밸리데이션, 동시적밸리데이션, 회고적밸리데이션, 재밸리데이션이 있다.
     (1) 전제요건
      (가) 공정 밸리데이션을 실시하기 전에 시설, 시스템, 장비에 대한 적격성확인을 해야 한다.
      (나) 제조의 다른 측면도 밸리데이션 되어야 한다. 중요한 제조지원시스템(제조용수, 공조시스템, 압축공기 등) 및 보조적인 작업(장비의 세척, 작업실의 위생관리 등)을  포함한다.
      (다) 작업원에 대한 적절한 훈련과 교육이 필요하며, 작업원에 대한 적절한 평가가   필요하다.
      (라) 공정 밸리데이션이 실시되는 동안 얻어지는 검체에 대한 분석을 수행할 경우,   검체 채취방법, 해당 시험법에 대한 밸리데이션이 완료되어야 한다.
     (2) 예측적 밸리데이션(Prospective validation)
       공정 개발 단계로부터 이루어진 위험도 평가를 통해 대상 공정 중 중요 공정을   결정하며, 일단 중요공정으로 분류된 여러 단계 공정 중 위험발생 가능성과 공정중 발생되었던 문제점의 확률과 영향성을 고려하여 시행 우선순위를 정한 후 이를   반영한 시험 계획서를 작성한다. 승인된 계획서에 따라 시험을 연속 3회 이상 실시  하여 그 결과의 일관성 및 적합성을 평가한다. 또한, 시험 실시 동안 발생된 모든 이상발생 사항에 대한 문서화가 이루어져야 한다. 결과를 평가하여 허용기준을 만족하면, 그 공정은 적합한 것으로 한다. 결과가 허용기준을 만족하지 못한 경우 원인분석을 실시하며 그에 따른 공정 수정 및 개선을 한 후 밸리데이션을 실시하여야 한다.
       기본적으로 다음 항목을 검토하며 이 항목에 한정되어서는 안된다.
        (가) 전체 공정에 대한 요약
        (나) 밸리데이션할 중요한 공정단계의 요약


        (다) 사용되는 기기의 목록과 교정(Calibration)상태
        (라) 최종제품의 출하(lot release)기준
        (마) 검체의 검사에 사용되는 분석법의 목록
        (바) 밸리데이션 대상인 중요 공정 항목과 그에 대한 허용기준
        (사) 정규 시험항목 이외의 추가적으로 실시할 시험
        (아) 샘플링 계획
        (자) 기록의 방법과 평가결과
        (차) 역할과 책임
        (카) 일정계획

     (3) 동시적 밸리데이션(Concurrent validation)  
       정상적으로 생산을 하는 동안에 실시한다. 이 방법은 개발단계에서의 공정의 기본 사항을 적절히 이해하고 있을 경우에만 효과적이다.
       이 조사를 평가한 결과는 그 후에 실시하는 공정관리 및 최종시험의 특성 및 기준을 설정하는 데에 쓰인다.

     (4) 회고적 밸리데이션(Retrospective validation)  
       회고적 밸리데이션은 예를 들면 밸리데이션 요건을 새로이 기업에 도입할 때처럼 특별한 상황에서 생각할 수 있다.
       조성, 제조방법 및 장비에 변경이 없다는 것을 전제로 하여 과거의 제조실적 (20-30Lot)을 검토한다. 이후 실적평가에 이어 공정관리 및 최종시험에서 이 시험 결과를 평가한다. 생산 중의 장애나 기준 부적합의 기록을 분석하여 공정변동 요인의 한계치를 결정한다. 경향을 분석하여 공정변동요인이 허용범위 내에 있는지를 알 수 있다. 회고적 밸리데이션은 그 자체가 품질 보증의 수단이 아니므로 새로운 공정이나 제품에 적용해서는 안된다.




     (5) 재밸리데이션(Revalidation)  
       공정이나 공정의 환경 등을 변경했을 경우 그 변경이 의도적인가 아닌가를 불문하고  제품품질에 나쁜 영향을 주지 않는다는 것을 확인하기 위하여 실시한다.
       재밸리데이션은 제품품질에 영향을 주는 시설, 시스템, 장비 및 공정 주변 환경에 대해 어떤 변경이 발생되었을 경우 와 이미 밸리데이션된 시설, 시스템, 장비 및 공정에 대해 그의 유효성을 확인하기 위해 정기적으로 실시하는 경우로 나눌 수 있다
        
       (가) 변경시 재밸리데이션
         제품 품질에 영향을 미치는 제조방법 및 표준작업 방법에 변경을 할 경우에는 언제든지 실시해야 한다. 변경에는 원료, 자재, 제조공정, 장비, 공정관리, 제조구역 및  제조를 지원하는 시스템 및 작업자 등의 변경이다. 이와 같은 변경의 요청이 있을 경우에 그 모든 것을 적절한 밸리데이션 그룹이 조사하고, 그 변경이 재밸리데이션을 해야할 필요성이 있는 지의 여부를 판단하고 만약에 실시해야하는 것이면, 어느 정도까지 해야 하는지를 결정해야 한다. 변경시 재밸리데이션 실시항목은 최초에 실시된 밸리데이션에 준해서 결정하며, 품질에 미치는 영향을 평가하기 위해 최초 시험항목이상의 시험 항목을 추가로 실시해야 하는 경우도 있을 수 있다. 변경시  재발리데이션은 연속 3회이상 실시하여야 한다.
         재밸리리데이션이 필요한 전형적인 변경에는 다음과 같은 것이 있다.
         1) 원료의 변경      
         2) 포장 자재의 변경
         3) 공정의 변경
         4) 장비의 변경
         5) 제조구역 및 제조를 지원하는 시스템의 변경
         6) 작업자의 변경
         7) 예기하지 못한 변경



       (나) 정기적 재밸리데이션
         경험이 있는 작업원이 정하여진 표준작업지침(SOP)방법에 따라 올바르게 작업을  하고 있을 경우에도 공정의 변화가 서서히 일어나는 것은 잘 알려진 사실이다. 이와 같이 장비장치의 노후화도 서서히 변화를 일으키게 하는 원인이 된다. 따라서 의도적으로 변경을 하지 않았어도 일정계획에 따라 재발리데이션을 하는 것이 바람직하다.
         정기적 재밸리데이션 실시의 결정은 그 공정이 적절히 관리되고 있음을 입증하는 것이 목적이고, 가장 최근의 밸리데이션 시행이후에 공정 중 및 완제품시험에서 얻은 자료 등 과거자료를 검토한 결과에 따라 결정하게 된다. 과거자료를 검토할 때에 수집한 자료에 어떤 경향이 있는지 평가되어야 한다. 멸균공정 등 공정에 따라서는 공정시험항목을 추가 설정하여 과거의 데이터를 보완할 필요가 있다. 재밸리데이션 시험 횟수는 1회로 할 수 있다.


7. 실시 대상
   주요장비, 시스템, 공정 등을 대상으로 하며 해당 품목의 밸리데이션을 실시해야한다.

   가. 주요장비 및 시스템 밸리데이션
     제품의 품질과 수율에 중대한 영향을 미칠 수 있는 장비 및 시스템을 그 대상으로  하며 제품 및 공정특성을 고려하여 증감할 수 있다.
     주요항목의 예로 다음을 둘 수 있다
     (1) 고압증기 멸균기
     (2) Depyrogen 장비 : 건열 멸균기,터널(tunnel) 멸균기
     (3) 초저온 냉동고
     (4) 냉실, 냉장고
     (5) 동결건조기
     (6) 항온수조
     (7) 항온기


     (8) 배양기 : 세포 배양기, 발효기
     (9) 검병기
     (10) 세병기
     (11) 고무마개 세척기
     (12) 원심분리기
     (13) 세척시스템(CIP)
     (14) 멸균시스템(SIP)
     (15) 정제용 장비 및 시스템

   나. 공정 밸리데이션
     제품의 순도, 품질, 수율에 중대한 영향을 미칠 수 있는 공정을 그 대상으로 하며 제품 및 공정 특성을 고려하여 증감될 수 있다.
     주요항목의 예로 다음을 둘 수 있다
     (1) 충전공정(media fill test)
     (2) 동결건조 공정
     (3) 정제 공정 : 초원심, 침전, 여과, chromatographic separation 등
     (4) 갱의 공정
     (5) 불활화 공정 : 열 불활화, 포르말린 불활화, 화학물질을 사용하는 불활화
     (6) 멸균 공정
     (7) 제균 여과 공정
     (8) 농축 공정
     (9) 파쇄 공정
    (10) 세포배양공정
     (11) Decontamination 공정(예, 포름알데히드를 이용한 훈증소독)





     (12) 세척공정(CIP & SIP 포함) :
      세척공정에 있어서 2품목이상의 의약품에 대해서 동일장비를 사용할 때 교차오염에 중대한 영향을 미칠 수 있으므로 다음과 같은 항목이 주요 세척 밸리데이션의 예로 포함될 수 있다.
      - 동결건조기, 크로마토그라피 시스템, 세포배양기, 발효기, 조제탱크, 충전기 등
    
   다. 제조지원 시스템 밸리데이션
     공정에 투입되는 유틸리티 시스템, 주사용수시스템 및 저장 장비를 대상으로 하며   제품 및 공정 특성을 고려하여 증감될 수 있다.
     주요 항목의 예로 다음을 둘 수 있다
     (1) 제조용수 시스템  
     (2) 공조 시스템
     (3) 청정 증기계
     (4) 압축 공기계 등
    (5) 특수가스계
    (6) 비상전원(UPS, 비상발전기, 전환장치 등)


8. 밸리데이션 실시방법
   우수품질의 의약품을 제조하기 위해서는 품질과 제조공정의 설계와 확인이 과학적인  근거와 타당성을 가지고 엄밀하게 이루어지지 않으면 안 되며 다음과 같은 절차로 실시한다.
   가. 밸리데이션을 실시할 대상을 선택하고 목적을 분명히 한다.
   나. 목표로 하는 품질기준을 설정한다.
   다. 공정의 특성을 확인하고 가동조건을 결정한다.
   라. 실시계획서를 작성한다.



   마. 적어도 연속 3회이상 반복 실시하며 최악조건에서도 가능한지 확인한다, 시험실시중에 발견된 모든 문제점이나 이상발생 사항에 대해서는 문서화한다.
   바. 필요시 계측기의 교정작업을 실시한다.
   사. 실시데이터를 수집, 정리하고 분석한다.
   아. 결과를 종합적으로 평가하여 문서화한다.
     이와 같이 실시결과를 종합적으로 평가했을 때 최신의 과학 수준(목표로 하는 품질  기준)에 비추어 만족한  결과가 얻어졌다고 판단되면 그 시스템은 밸리데이션되었다고 할 수 있으며 만일 부족한 사항이 발견되면 원인을 조사하여 적절한 조치를 취하고 재차 계획을 세워 밸리데이션을 실시한다.

9. 실시조직
   가. 밸리데이션을 조직적으로 시행하기 위해서는 제조업자는 밸리데이션 책임자를 지명하고 책임자는 팀(또는 위원회)을 조직한다. 이 조직은 책임자를 팀장(또는 위원장)으로 하고 관련부서의 요원과 협조하여 밸리데이션을 실시한다.  
   나. 밸리데이션팀은 밸리데이션 계획서를 작성하여 작업범위, 우선 순위, 작업일정, 필요인원 및 자재 등을 정한다.  작성된 계획서는 관련된 부서에 보내어 검토를 받고 승인을 얻은 후 밸리데이션을 실시하고 종료 후 실시결과 보고서를 작성한다.
   다. 밸리데이션 책임자는 최종적인 밸리데이션 결과를 판정하고 기대되는 결과를 달성하였는지를 확인한다. 또한 밸리데이션 결과가 개선이 필요한 경우 적절한 조치를 취한다.

10. 문서화
   가. 밸리데이션은 밸리데이션종합계획서(VMP)에 기초하여 체계적으로 이루어져야 한다.
   나. 밸리데이션에 있어서는 기대되는 결과와 밸리데이션 방법을 명확하게 규정하고 그 결과가 문서화 되어야 한다. 그러나 문서화는 단순히 문서로 만드는데 뜻이 있는 것이 아니라 타당성의 근거를 문서로 정리하는 것이 되어야 한다.



   다. 밸리데이션 관련문서인 종합계획서, 실시계획서, 결과보고서가 작성되어야 하며, 각각의 작성된 문서는 관련부서의 책임자의 승인을 득한다.
   라. 밸리데이션에 의해서 작성된 문서는 그 작성일 부터 5년간 보존한다.  
   마. 각각의 문서는 아래의 내용을 포함하고 문서화의 양식은 각 회사별 기준에 따라 작성한다.
    (1) 밸리데이션 종합계획서(Validation master plan)
     (가) 밸리데이션 정책
     (나) 밸리데이션종합계획의 범위
     (다) 밸리데이션 그룹의 구성 및 업무분장
     (라) 밸리데이션의 종류와 적용
     (마) 재밸리데이션
     (바) 변경관리
     (사) 밸리데이션의 지원 프로그램: 교정 및 예방적 유지관리, 개인위생, 환경관리, 교육, 표준작업지침 등
     (아) 계획서 및 결과보고서의 형식
     (자) 밸리데이션 대상 공정 및 제품에 관한 설명
     (차) 밸리데이션 일정 계획
     (카) 용어정의
     (타) 첨부문서: 밸리데이션 Matrix등의 목록 문서

   (2) 밸리데이션 실시계획서
     (가) 제품명
     (나) 제목명
     (다) 실시항목
     (라) 실시공장, 부문
     (마) 대상으로 하는 시설, 시스템, 장비
     (바) 시설, 시스템, 장비의 설치장소
     (사) 대상으로 하는 공정


     (아) 개요, 목적 (기대효과)
     (자) 설정기준 및 근거(참고문헌 포함)
     (차) 시험, 검사, 기록, 해석의 방법(검체채취법, 측정법 등)
     (카) 특성치(Parameter)의 기대 허용폭
     (타) 기대 허용폭을 벗어났을 때의 처치
     (파) 시험실시 일정표 및 담당자
     (하) 작성자 및 작성연월일
     (갸) 승인자 및 승인연월일
     (냐) 유의할 사항
     (댜) 시험결과 및 이상발생 보고를 위한 문서의 서식

   (3) 밸리데이션 결과 보고서
     (가) 결과의 요약
     (나) 이상 발생
     (다) 결과 및 고찰
     (라) 결론
     (마) 계획의 변경 및 그 근거
     (바) 작성, 검토, 승인
     (사) 첨부문서: Raw data, 참조문서 등